GENOMOVÁ INTEGRITA

doc. Mgr. Lumír Krejčí, Ph.D.

Zaměření výzkumu
Výzkum integrity genomu se zaměřuje na dešifrování vnitřních funkcí homologní rekombinace (HR), která má dvojí roli v udržování stability genomu. Za prvé podporuje přesnou opravu zlomů dvouřetězcových DNA patřících k nejsmrtelnějším formám poškození DNA. HR je navíc zapotřebí také pro stabilizaci vyklenutých replikačních vidlic, podporu jejich obrácení, ochranu a restart, aby se zajistilo dokončení replikace a zajistila údržba genomu. Neschopnost provádět a regulovat rekombinaci souvisí s lidskou neplodností, potraty a genetickými chorobami, zejména s rakovinou, což dále zdůrazňuje význam lepšího porozumění mechanismu těchto procesů. Výzkumný tým GENI se dále zaměřuje na podrobné studium nukleáz, které tvoří nedílnou součást mnoha opravných drah DNA a jejich inaktivace vede k genomové nestabilitě a rakovině. S využitím velmi interdisciplinárního přístupu GENI vyvíjí specifické inhibitory nukleáz pro léčbu nádorů rezistentních na terapii i syntetické zabíjení geneticky definovaných druhů rakoviny.

Cíle výzkumu

• Charakterizace mechanismu a regulace homologní rekombinace a její vnitřní role při udržování stability genomu.
• Mechanické porozumění působení HR faktorů a jejich dopadu na integritu genomu a kancerogenezi.
• Vývoj silných a selektivních inhibitorů nukleáz pro možné terapeutické použití.

Hlavní partneři

• Francis Crick Institute, Londýn, Velká Británie

• University of Zurich, Zurich, Švýcarsko

• IFOM, Milan, Itálie

Nabízené služby a odborné znalosti

• Různé metody z biochemie, strukturní biologie, molekulární biologie, genetiky a biofyziky.

• Podrobné studie vlastností a aktivit proteinů, včetně jejich interakcí s jinými molekulami, jako je DNA a inhibitory malých molekul.

Top publikace

  • KOLINJIVADI, AM, SANNINO, V, DE ANTONI, A, Zadorozhny, K, Kilkenny, M, Techer, H, Baldi, G, Shen, R, Ciccia, A, Pellegrini, L, Krejci, L*, Costanzo, V. (2017) Smarcal1-Mediated Fork Reversal Triggers Mre11-Dependent Degradation of Nascent DNA in the Absence of Brca2 and Stable Rad51 Nucleofilaments. Mol Cell. 67 (5): 867658.
  • DI MARCO, S, HASANOVA, Z, KANAGARAJ, R, CH, N, ALTMANNOVA, V, MENON, S, SEDLACKOVA, H, LANGHOFF, J, SURENDRANATH, K, HUHN, D, BHOWMICK, R, MARINI, V, FERRARI, S, HICKSON, ID, KREJCI, L*, JANSCAK, P. (2017) RECQ5 Helicase Cooperates with MUS81 Endonuclease in Processing Stalled Replication Forks at Common Fragile Sites during Mitosis. Mol Cell. 66 (5): 658-+. DOI: 10.1016/j.molcel.2017.05.006. IF= 14.248
  • TAYLOR MR, ŠPÍREK M, JIAN MA C, CARZANIGA R, TAKAKI T, COLLINSON LM, GREENE EC, KREJCI L*, BOULTON SJ.  (2016) A Polar and Nucleotide-Dependent Mechanism of Action for RAD51 Paralogs in RAD51 Filament. Mol Cell. 64 (5): 926-939
  • TAYLOR, M., ŠPÍREK, M., CHAURASIYA, K., WARD, J., CARZANIGA, R., YU, X., EGELMAN, E., COLLINSON, L., RUEDA, D., KREJČÍ, L., BOULTON, S. Rad51 Paralogs Remodel Pre-synaptic Rad51 Filaments to Stimulate Homologous Recombination. Cell. 2015, 162(2), 271-286.
  • KREJCI, L.*, VAN KOMEN, S., LI, Y., VILLEMAIN, J., REDDY, M. S., KLEIN, H., ELLENBERGER, T., SUNG, P. (2003) DNA helicase Srs2 disrupts the Rad51 presynaptic filament. Nature 423:305-9.

Další vybrané výsledky

  • Several studies deciphering the essential role of post-translational modification SUMOylationand its effect on the function of various HR proteins.
  • Discovery of the mechanism how Rad51 paralogs stimulates the function of Rad51 during HR.