EPIGENETIKA, METABOLISMUS A STÁRNUTÍ

Pochopení epigenetiky pro zdravé stárnutí

Manlio Vinciguerra, Ph.D., MSc

Zaměření výzkumu
Výzkumné zaměření týmu Epigenetika, metabolismus a stárnutí (EMA) se skládá ze 3 výzkumných linií. Hlavním zájmem výzkumu je pochopit, jak varianty histonu, tedy epigenetického mechanismu regulace genové exprese u savců, ovlivňují buněčný metabolismus, přeprogramování a rakovinu. EMA studuje, jak velké varianty histonů nazývané makroH2A1.1 a makroH2A1.2, různé izoformy makroH2A1, fungují jako energetické senzory a onkogeny u mnoha typů rakoviny a během indukovaného přeprogramování pluripotentních kmenových buněk. Druhá linie vyšetřování se týká studia nově patentovaných senolytik, léků, které zabíjejí selektivně stárnoucí buňky ve fyziologii a patologii jater. Třetí linie vyšetřování zahrnuje podrobnou studii role omlazujícího faktoru identifikovaného parabiotickým screeningem zvaným růstový diferenciační faktor 11 (GDF11) v metabolismu živin u myší.

Cíle výzkumu

• Studie epigenetických isoform makroH2A1 a DNA poškození komponent endoteliálních buněk přeprogramované na indukované pluripotentní kmenové buňky (iPSC).

• Identifikace centrálních a systémových účinků senolytik (dasatinib + guercetin a dalších nově patentovaných) u myší.

• Odhalení vedlejších účinků „faktoru mládí“ tedy proteinu GDF11 u obézních myší a lidí.

Hlavní partneři

• University College London, Londýn, Velká Británie

• University of Southern California, Los Angeles, USA

• University of Barcelona, Barcelona, Španělsko

Top publikace

  • VINCIGUERRA, M., SGROI, A., VEYRAT-DUREBEX, C., RUBBIA-BRANDT, L., BUHLER, L.H., FOTI, M. Unsaturated fatty acids inhibit the expression of tumor suppressor PTEN (phosphatase and tensin homolog) via microRNA-21 upregulation in hepatocytes. Hepatology. 2009, 49(4), 1176-1184.
  • PLANAVILA, A., REDONDO, I., HONDARES, E., VINCIGUERRA, M., MUNTS, C., IGLESIAS, R., GABRIELLI, L., SITGES, M., GIRALT, M., VAN BILSEN, M., VILLARROYA, F. Fibroblast growth factor-21 exerts a protective role against cardiac hypertrophy. Nature Communications. 2013, 4, 2019.
  • SHEEDFAR, F., VERMEER, M., PAZIENZA, V., VILLARROYA, J., RAPPA, F., CAPPELLO, F., VILLARROYA, F., VAN DER MOLEN, H., HOFKER, M., KOONEN, D., VINCIGUERRA, M. Genetic ablation of macrohistone H2A1 leads to increased leanness, glucose tolerance and energy expenditure in mice fed a high fat diet. International Journal of Obesity. 2014, 39(2), 331-338.
  • BRANDHORST, S., CHOI, I., CHENG, C.W., WEI, M., SEDRAKYAN, S., NAVARRE, G., DUBEAU, L., PENG YAP, L., PARK, R., VINCIGUERRA, M., DI BIASE, S., MIRZAEI, H., CHILDRESS, P., JI, L., GROSHEN, S., PENNA, F., ODETTI, P., PERIN, L., CONTI, P.S., IKENO, Y., KENNEDY, B.K., COHEN, P., MORGAN, T.E., LONGO, V.D. A Periodic Diet that Mimics Fasting Promotes Multi-System Regeneration, Enhanced Cognitive Performance, and Healthspan. Cell Metabolism. 2015, 22(1), 86-99.
  • BORGHESAN, M., FUSILLI, C., RAPPA, F., PANEBIANCO, C., RIZZO, G., OBEN, J.A., MAZZOCCOLI, G., FAULKES, C., PATA, I., AGODI, A., REZAEE, F., MINOGUE, S., WARREN, A., PETERSON, A., SEDIVY, J.M., DOUET, J., BUSCHBECK, M., CAPPELLO, F., MAZZA, T., PAZIENZA, V., VINCIGUERRA, M. DNA hypomethylation and histone variant macroH2A1 synergistically attenuate chemotherapy-induced senescence to promote hepatocellular carcinoma progression. Cancer Research. 2016, 76(3), 594-606.

Další vybrané výsledky

HUVEC-derived iPSC overexpressing macroH2A1.1 isoform display more efficient reprogramming and higher levels of DNA damage repair (DDR). Recent results:

  • Identification of macroH2A1.1 and macroH2A1.2 binding partners by mass-spec, functional validation in IPSC.
  • RNA-Seq in iPSC overexpressing macroH2A1 isoforms.

Another line of investigation concerns the role of circulating histones, including macroH2A1 isoforms, as markers of disease. We have recently identified a new circulating histone signature able to discriminate the severity of steatosis in individuals with lean metabolic associated fatty liver disease (MAFLD).